Fragilis X szindróma és korai petefészek-kimerülés
A fragilis X szindróma (FXS) a Down-szindróma után a második leggyakoribb mentális retardációt okozó kórkép. Kevésbé közismert azonban a genetikai rendellenesség nőgyógyászati vonatkozása: amíg a betegségért felelős gén teljes mutációja FXS-t okoz, addig a részleges mutáció a petefészek korai kimerüléséhez (premature ovarian failure, POF) vezet.
Az FXS kialakulásárt felelős FMR1 gén az X kromoszóma hosszú karján (az Xq27.3 régióban) található és az FMRP (fragilis X mentális retardáció protein) nevű fehérje kódolásáért felelős. Ez az RNS kötő fehérje bizonyos gének transzlációját szupprimálja, hiányában a megváltozott génexpresszió eredményezi az adott betegség megjelenését. A gén különlegessége, hogy a CGG trinukleotid szekvencia ismétlődését tartalmazza – normál esetben mintegy 30-szor. Ha azonban ez a repetitív trinukleotid szekvenciát tartalmazó génszakasz meghosszabbodik, egy sajátos öröklődési menetű állapot jelenik meg, mely három kórkép formájában manifesztálódhat. A CGG szekvencia 45-54-szeri ismétlődése esetén még fenotípusos betegség nem jelentkezik, a génmutáció az ún. „szürke zónában” van. 55-200-szoros ismétlődés esetén premutációról, 200 feletti számú CGG ismétlődés felett teljes („full”) mutációról beszélünk. A „fragilis X” elnevezés a nagy számú CGG ismétlődést tartalmazó X kromoszóma fény- és elektronmikroszkópos képére vezethető vissza: az X kromoszóma hosszú karja végének közelében ilyenkor egy elkeskenyedett, törékenynek tűnő szakasz látható (ezen a helyen megfelelő vegyüketekkel a kromoszómatörés egyébként in vitro létre is hozható).
A kóros kromoszóma és gén továbbörökítése nem a hagyományos, X-hez kötött betegségekre jellemző módon történik. A Sherman-féle paradox öröklődésnek is nevezett öröklődési mód különlegességét, és a következő generációban a megjelenő betegség súlyosságának előzetesen nehéz megítélhetőségét több dolog együttese eredményezi. Legfontosabb az ún. inekvális crossing-over, mely elsősorban a CGG ismétlődések számának növekedéséhez, expanziójához (ritkán csökkenéséhez) vezet az utódban, vagyis a premutáció a következő generációban akár már full mutációként lehet jelen. Emellett az FMR1 gén következő generációbeli expresszióját a CGG ismétlődés hosszával összefüggő, promoterre terjedő hipermetiláció mértéke, az X kromoszóma inaktiválódása (lyonisatio) és az a tény befolyásolja, hogy a spermiumokban a full mutáció instabil, így a premutáció továbbadása férfi részről valószínűbb.
Ez a komplex öröklődési mód kapcsolja össze az FMR1 génen keresztül az FXS-t és a POF-ot. Az FMR1 gén full mutációja okozza a jellegzetes fenotípussal (pl. hosszúkás arc, elálló fülek, kancsalság, kötőszöveti gyengeségből adódó hyperextensiv ízületek és mitralis prolapsus stb.) és mentális retardációval, autizmussal járó FXS-t. Amennyiben még csak premutációs szintű a CGG ismétlődések száma, két betegség alakulhat ki. Egyrészt a neurologiai tüneteket okozó FXTAS (fragilis X asszociált tremor/ataxia szindróma), másrészt a már 40 éves kor előtt a peteérés megszűnésével járó, a menstruáció fiatalkori elmaradásának képében jelentkező POF. Az FMR1 gén premutációjának fennállása esetén a POF kialakulásának kockázata 15%, de ez az arány visszafelé is igaz – POF-ban szenvedő betegek 15%-ánál mutatható ki a szóban forgó premutáció.
Az FXS és a POF (illetve harmadikként az FXTAS) fentebb bemutatott szoros genetikai összefüggése nem pusztán teoretikus jelentőséggel bír. Minthogy az FMR1 gén CGG ismétlődéseinek a száma PCR technikával lehetséges, az adott betegségek ellátásában részt vevő amerikai szakmai kollégiumok mindegyike ajánlja PCR szűrést azonosítatlan eredetű POF és csáládi anamnesisben szereplő ismeretlen etiológiájú POF, FXS, FXTAS és ismeretlen etiológiájú mentális retardáció és autizmus esetében. A szükséges PCR vizsgálat hazánkban is hozzáféthető.
Dr. Deli Tamás
(2011.05.30.)
Forrás:
Fritz M.A., Speroff L.: Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 8th Edition. 2011. Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, USA.
A fragilis X szindróma (FXS) a Down-szindróma után a második leggyakoribb mentális retardációt okozó kórkép. Kevésbé közismert azonban a genetikai rendellenesség nőgyógyászati vonatkozása: amíg a betegségért felelős gén teljes mutációja FXS-t okoz, addig a részleges mutáció a petefészek korai kimerüléséhez (premature ovarian failure, POF) vezet.
Az FXS kialakulásárt felelős FMR1 gén az X kromoszóma hosszú karján (az Xq27.3 régióban) található és az FMRP (fragilis X mentális retardáció protein) nevű fehérje kódolásáért felelős. Ez az RNS kötő fehérje bizonyos gének transzlációját szupprimálja, hiányában a megváltozott génexpresszió eredményezi az adott betegség megjelenését. A gén különlegessége, hogy a CGG trinukleotid szekvencia ismétlődését tartalmazza – normál esetben mintegy 30-szor. Ha azonban ez a repetitív trinukleotid szekvenciát tartalmazó génszakasz meghosszabbodik, egy sajátos öröklődési menetű állapot jelenik meg, mely három kórkép formájában manifesztálódhat. A CGG szekvencia 45-54-szeri ismétlődése esetén még fenotípusos betegség nem jelentkezik, a génmutáció az ún. „szürke zónában” van. 55-200-szoros ismétlődés esetén premutációról, 200 feletti számú CGG ismétlődés felett teljes („full”) mutációról beszélünk. A „fragilis X” elnevezés a nagy számú CGG ismétlődést tartalmazó X kromoszóma fény- és elektronmikroszkópos képére vezethető vissza: az X kromoszóma hosszú karja végének közelében ilyenkor egy elkeskenyedett, törékenynek tűnő szakasz látható (ezen a helyen megfelelő vegyüketekkel a kromoszómatörés egyébként in vitro létre is hozható).
A kóros kromoszóma és gén továbbörökítése nem a hagyományos, X-hez kötött betegségekre jellemző módon történik. A Sherman-féle paradox öröklődésnek is nevezett öröklődési mód különlegességét, és a következő generációban a megjelenő betegség súlyosságának előzetesen nehéz megítélhetőségét több dolog együttese eredményezi. Legfontosabb az ún. inekvális crossing-over, mely elsősorban a CGG ismétlődések számának növekedéséhez, expanziójához (ritkán csökkenéséhez) vezet az utódban, vagyis a premutáció a következő generációban akár már full mutációként lehet jelen. Emellett az FMR1 gén következő generációbeli expresszióját a CGG ismétlődés hosszával összefüggő, promoterre terjedő hipermetiláció mértéke, az X kromoszóma inaktiválódása (lyonisatio) és az a tény befolyásolja, hogy a spermiumokban a full mutáció instabil, így a premutáció továbbadása férfi részről valószínűbb.
Ez a komplex öröklődési mód kapcsolja össze az FMR1 génen keresztül az FXS-t és a POF-ot. Az FMR1 gén full mutációja okozza a jellegzetes fenotípussal (pl. hosszúkás arc, elálló fülek, kancsalság, kötőszöveti gyengeségből adódó hyperextensiv ízületek és mitralis prolapsus stb.) és mentális retardációval, autizmussal járó FXS-t. Amennyiben még csak premutációs szintű a CGG ismétlődések száma, két betegség alakulhat ki. Egyrészt a neurologiai tüneteket okozó FXTAS (fragilis X asszociált tremor/ataxia szindróma), másrészt a már 40 éves kor előtt a peteérés megszűnésével járó, a menstruáció fiatalkori elmaradásának képében jelentkező POF. Az FMR1 gén premutációjának fennállása esetén a POF kialakulásának kockázata 15%, de ez az arány visszafelé is igaz – POF-ban szenvedő betegek 15%-ánál mutatható ki a szóban forgó premutáció.
Az FXS és a POF (illetve harmadikként az FXTAS) fentebb bemutatott szoros genetikai összefüggése nem pusztán teoretikus jelentőséggel bír. Minthogy az FMR1 gén CGG ismétlődéseinek a száma PCR technikával lehetséges, az adott betegségek ellátásában részt vevő amerikai szakmai kollégiumok mindegyike ajánlja PCR szűrést azonosítatlan eredetű POF és csáládi anamnesisben szereplő ismeretlen etiológiájú POF, FXS, FXTAS és ismeretlen etiológiájú mentális retardáció és autizmus esetében. A szükséges PCR vizsgálat hazánkban is hozzáféthető.
Dr. Deli Tamás
(2011.05.30.)
Forrás:
Fritz M.A., Speroff L.: Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 8th Edition. 2011. Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, USA.